Исследователи из Онкологического центра доктора Андерсона Техасского университета разработали новую биоинформационную платформу, которая прогнозирует оптимальные комбинации лечения для данной группы пациентов на основе сопутствующих опухолевых изменений. В ретроспективных валидационных исследованиях инструмент выбирал комбинации, которые приводили к улучшению результатов лечения пациентов как в доклинических, так и в клинических исследованиях.
Результаты были представлены на Ежегодном съезде Американской ассоциации исследований рака (AACR 2022) главным исследователем Анилом Коркутом, доцентом кафедры биоинформатики и вычислительной биологии. Результаты исследования также были опубликованы в журнале Cancer Discovery.
Платформа, получившая название REcurrent Features LEveraged for Combinated Therapy (REFLECT), объединяет алгоритмы машинного обучения и информатики рака для анализа биологических особенностей опухоли, включая генетические мутации, изменения числа копий, аберрации экспрессии генов и экспрессии белков, и выявления часто встречающихся сопутствующих изменений, на которые могут быть нацелены несколько лекарств.
"Наша конечная цель - сделать прецизионную онкологию более эффективной и принести ощутимую пользу пациентам", - сказал Коркут. "Мы считаем, что REFLECT может быть одним из инструментов, который может помочь преодолеть некоторые из текущих проблем в этой области, облегчая как открытие, так и выбор комбинированных методов лечения, соответствующих молекулярному составу опухолей".
Таргетная терапия улучшила клинические результаты у многих пациентов с раком, но монотерапия против 1 цели часто приводит к резистентности к лечению. По словам Коркута, растущее количество фактических данных свидетельствует о том, что одновременное выявление и нацеливание на оба изменения может увеличить долгосрочные ответные меры.
Исследователи создали и использовали инструмент REFLECT для разработки систематического и непредвзятого подхода к подбору пациентам оптимальной комбинированной терапии.
Используя REFLECT, они проанализировали базы данных, включая образцы опухолей пациентов до лечения, клеточные линии и полученные от пациентов ксенотрансплантаты (PDXs), представляющие более 10 000 пациентов и 33 типа рака. В результате была сформирована когорта из 201 пациента, каждая из которых определялась одним терапевтически эффективным биомаркером, таким как мутация EGFR или сверхэкспрессия PD-L1.
Внутри каждой когорты команда сгенерировала сигнатуры дополнительных изменений, которые могут быть эффективными терапевтическими целями, указывая таким образом на подгруппы, которые могут извлечь выгоду из специфической комбинированной терапии. Во всех когортах исследователи выявили в общей сложности 2166 комбинаций, по крайней мере, с одним одобренным агентом, соответствующим сопутствующим изменениям. В общей сложности 45% пациентов, включенных в первоначальный анализ, были подобраны по крайней мере для одной комбинированной терапии.
Исследователи подтвердили подход REFLECT посредством ретроспективного анализа общедоступных доклинических и клинических исследований, сравнивая комбинации, соответствующие REFLECT, использованные в этих испытаниях, с комбинациями, не подобранными инструментом.
В доклинических испытаниях с моделями PDX у сопоставленных комбинаций медиана объема опухоли уменьшилась на 34,5%, в то время как у несоответствующих комбинаций было увеличение на 5,1%. Аналогичным образом, выживаемость без прогрессирования (PFS) была выше при подобранных комбинациях. Исследователи также продемонстрировали более высокий показатель синергии в комбинациях REFLECT по сравнению с другими, определенный с использованием модели с наивысшим показателем одного агента (HSA).
Исследователи также ретроспективно подтвердили этот подход в клинических условиях с помощью доступных данных испытаний I-PREDICT, в которых оценивались многие комбинированные методы лечения различных типов рака. Пациенты в этом исследовании, которые получали комбинации, предсказанные REFLECT как наиболее полезные, имели значительно более длительный PFS и общую выживаемость по сравнению с другими комбинациями.
В этом исследовании команда также разработала подробную карту онкогенных изменений, которые сосуществуют со специфическими иммунными особенностями. Эта карта выявила множество общих изменений, которые часто сочетаются с маркерами ответа на иммунотерапию, такими как дефекты восстановления повреждений ДНК и изменения уровней специфических эпигенетических регуляторов. Полученные данные свидетельствуют о том, что методы лечения, нацеленные на эти пути, должны быть дополнительно изучены в качестве вариантов улучшения ответов на иммунотерапию.
"Хотя концепция REFLECT по-прежнему требует дополнительной проверки, мы ожидаем прекрасную возможность воплотить эту работу в реальные клинические преимущества", - сказал Коркут. "В будущем мультиомические профили из образцов пациентов, прошедших предварительное лечение, могут быть загружены в конвейер REFLECT для создания сигнатур совместного изменения, что позволит врачам рассматривать точные комбинированные методы лечения, адаптированные к молекулярным профилям этих пациентов".
В будущем этот подход выиграет от улучшенных информационных ресурсов, чтобы лучше сопоставлять методы лечения с изменениями на уровне РНК и белка, объяснил Коркут. Кроме того, исследователи планируют расширить свое исследование, чтобы лучше учитывать и прогнозировать токсичность от подобранных комбинаций лекарств. Наконец, будущие исследования также будут направлены на устранение значительной гетерогенности внутри опухолей, которая может повлиять на реакцию на таргетную терапию.