ESMO опубликовала 23 заявления для решения проблем и опасений, связанных с иммунизацией больных раком против COVID-19.

Проанализировав имеющиеся на данный момент сведения, группа из 18 представителей ESMO подготовила ответы на ключевые вопросы об эффективности и безопасности вакцин против SARS-CoV-2.

Какие вакцины одобрены и разрабатываются?

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в настоящее время насчитывает более 300 исследовательских проектов по разработке вакцины, обеспечивающей защитный иммунитет против вируса SARS-CoV-2. Из них более 100 находятся в стадии клинических испытаний.

Новые технологии, предыдущий опыт реализации проектов вакцинации против родственных вирусов и наличие пандемической опасности для здоровья ускорили обычный цикл разработки с нескольких лет до нескольких месяцев. Для презентации антигенов SARS-CoV-2 организму-хозяину в контексте разработки вакцины использовались технологии, основанные на информационной РНК (мРНК), инактивированных/ослабленных или генетически модифицированных вирусах, синтетических длинных вирусных пептидах и вакцинах с плазмидной ДНК.

К 23 ноября 2021 года ВОЗ одобрила 8 вакцин против COVID-19, в том числе 2 вакцины с мРНК (mRNA-1273/Spikevax и BNT162b2/Comirnaty), 3 нерепликантные вирусные векторные [Ad26.COV2.S и 2 композиции ChAdOx1 nCoV-13 (AZD1222/Vaxzevria и Covidshield)] и 3 инактивированные вирусные вакцины (Sinopharm-BBB, Коронавак и Коваксин Bharat Biotech).

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) в настоящее время разрешает 4 вакцины (ComirnatySpikevax, Vaxzevria  и вакцина против COVID-19 от Janssen) для использования в Европейском союзе, еще 3 находятся на стадии рассмотрения (Sputnik V, Vero Cell и Vidprevtyn).

Все больше вакцин находятся в стадии клинической разработки и оцениваются на предмет эффективности и безопасности.

Для населения в целом вакцины на основе мРНК показали > 90 % защиту от COVID-19 с хорошей переносимостью, тогда как вакцины на основе нереплицирующихся аденовирусных векторов показали показатели защиты 62-90 %, обеспечиваемые различными режимами дозирования.

Эффективность оценивалась путем изучения конечных точек, основанных на показателях инфицирования, а также на сероконверсии, что чаще всего оценивалось по выработке сывороточных антител к белку-шипу SARS-CoV-2, или, точнее, сывороточных антител, нейтрализующих SARS-CoV-2.

В глобальном масштабе возникают вариации вируса, способные повлиять на передачу инфекции, тяжесть заболевания или устойчивость к вакцинам. К концу ноября 2021 года Европейский центр по профилактике и контролю заболеваний определил Бета, Гамма, Дельта и Омикрон как вызывающие озабоченность варианты.

Различные исследования показали, что после завершения вакцинации имеющиеся вакцины остаются эффективными против тяжелой формы COVID-19 из существующих вызывающих озабоченность вариантов.

Рациональная стратегия минимизации риска появления дополнительных вариантов вируса основана на эффективных программах массовой вакцинации для создания вакциноиндуцированного иммунитета с целью предотвращения COVID-19, уменьшения циркуляции вируса в сообществе и, следовательно, риска появления новых вариантов. Дополнительные вопросы, связанные с долгосрочной безопасностью, продолжительностью иммунитета (долгосрочной эффективностью), оптимальным временем введения бустерных доз, защитным иммунитетом у пожилых людей и лиц с ослабленным иммунитетом и инфекционным потенциалом вакцинированных людей, могут сделать получение высококачественных данных насущной необходимостью.

Требования к хранению и количеству доз различаются в зависимости от вакцин, а практические аспекты, связанные с транспортировкой, введением, регистрацией и последующим наблюдением за вакцинированными людьми, имеют большое значение для успешного развертывания программ вакцинации и их оптимального воздействия на общественное здравоохранение.

Использование всех одобренных вакцин против COVID-19 должно соответствовать официальным международным и национальным рекомендациям, а также нормативным указаниям.

В частности, для больных раком или перенесших рак стратегии непрерывного сбора данных в рамках клинических испытаний, а также в реальных условиях позволят получить более полное представление об эффективности вакцины, оптимальной дозе и частоте, безопасности и потенциале взаимодействия со злокачественными заболеваниями, противоопухолевыми методами лечения и/или другими сопутствующими заболеваниями. Следовательно, необходимы клинические испытания и проспективные обсервационные исследования, ориентированные на пациентов с активным или перенесенным раком, получающих цитотоксическую химио-, таргетную и/или иммунотерапию, а также пациентов в хронической фазе заболевания или в фазе выживания.

Эти рекомендации следует использовать в качестве руководства для определения приоритетов различных аспектов лечения рака, чтобы смягчить негативные последствия пандемии COVID-19 для лечения людей, больных раком. Ситуация быстро развивается, и требуются прагматичные действия для решения проблем, связанных с лечением пациентов, при одновременном обеспечении их прав, безопасности, доступа к вакцинации и методам лечения, а также общего благополучия.

Заявления:

  • Использование всех одобренных вакцин против COVID-19 должно соответствовать официальным международным и национальным рекомендациям.
  • Эффективные и безопасные вакцины против COVID-19, утвержденные после тщательного, независимого и тщательного научного анализа регулирующими органами, должны вводиться в контексте оперативно обоснованных программ вакцинации. План фармаконадзора является обязательным в контексте каждой программы вакцинации.
  • Эффективные программы массовой вакцинации являются ключевыми для предотвращения тяжелой формы COVID-19 и появления ее вариантов при одновременном обеспечении благоприятных профилей риска/пользы вакцинации.
  • Продолжающаяся научная оценка, проводимая медицинскими и регулирующими органами, лежит в основе безопасного и эффективного использования вакцин против COVID-19. Использование вакцины во время кампаний вакцинации учитывает пандемическую ситуацию и доступность вакцины на международном уровне.
  • Рекомендуется продолжать исследования в контексте клинических испытаний и реестров, а также в ходе испытаний и последующего наблюдения в целях получения большего количества данных об эффективности и безопасности вакцины среди населения в целом, а также в особых группах населения, включая пациентов с активным раком или раком в анамнезе.

Какова распространенность и тяжесть COVID-19 у пациентов с онкологическими заболеваниями, и где они должны находиться в рамках политики приоритетов вакцинации?

Различные исследовательские группы и международные совместные реестры продемонстрировали, что пациенты с онкологическими заболеваниями подвергаются значительно более высокому риску тяжелой формы COVID-19 по сравнению с населением в целом.

Среди больных раком (включая гематологические и легочные злокачественные новообразования), пожилой возраст, мужской пол, наличие (прогрессирующего) метастатического заболевания, плохое состояние здоровья и/или сопутствующие заболевания, особые лабораторные показатели, а также недавняя цитотоксическая химиотерапия и/или терапия, истощающая В-клетки, связаны с постоянным повышением риска тяжести и смертности COVID-19. Пациенты с солидными опухолями, по-видимому, подвергаются повышенному риску, особенно в 1-й год после злокачественного диагноза, который снижается до исходного уровня, если диагноз был поставлен >5 лет назад. Для любого злокачественного новообразования, активное заболевание значительно повышает риск тяжелого COVID-19.

В различных исследованиях показатели тяжести и смертности варьировались 5- 61%, что намного выше, чем общий уровень смертности населения (~2-3%). Однако предостережения о дополнительных препятствиях в популяции больных раком, таких как пожилой возраст, нарушение функции органов, иммуносупрессия или плохая работоспособность, делают безопасные выводы об относительном вкладе COVID-19 в высокую смертность относительно проблематичными.

Инфекция SARS-CoV-2 может также привести к значительным и разрушительным задержкам в скрининге, диагностике, лечении рака (стандартных и/или клинических испытаниях) и стратегиях мониторинга/эпиднадзора у онкобольных, что в конечном итоге может привести к повышению риска заболеваемости и смертности, связанных с раком, более поздним стадиям рака при постановке диагноза, а также к серьезному экономическому бремени и очень большому числу пациентов, нуждающихся в уходе в системах здравоохранения. Более того, влияние на результаты клинических испытаний, оценивающих инновационные противоопухолевые методы лечения, было пагубным, значительно повлияло на образование персонала, а выгорание медицинских работников значительно возросло.

Имеется достаточно доказательств в поддержку вакцинации в целом для онкобольных (исключая живые ослабленные вакцины и способные к репликации векторные вакцины), в том числе для тех, кто проходит активную противоопухолевую терапию.

Снижение защитных эффектов может наблюдаться у пациентов, получающих препараты, разрушающие В-клетки (анти-CD19, анти-CD20 и анти-CD10 моноклональные антитела и CD19 CAR-T-клетки), ввиду неоптимального иммунного ответа. Можно ожидать, что уровень эффективности в целом будет снижен у определенных групп онкобольных с интенсивной иммуносупрессией (перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или химиотерапию). Помимо трансплантации стволовых клеток, на эффективность вакцин COVID-19 влияют различные факторы злокачественного заболевания (тип опухоли, нагрузка/распространенность рака, врожденная и/или вызванная терапией иммуносупрессия); однако преимущества вакцинации существенно перевешивают потенциальные риски, поскольку у этих пациентов также значительно выше риск заболеть более тяжелой болезнью COVID-19 и ее последствиями, включая смерть.

Сроки вакцинации зависят от индивидуальных сценариев терапии и в идеале могут проводиться до начала системной терапии; однако, если пациент уже начал системную терапию, вакцинация может быть проведена во время терапии.

Кроме того, вакцинация против COVID-19 не должна влиять на право людей, больных раком, на участие в клинических испытаниях.

Доказано, что вакцинация медицинского персонала против гриппа снижает внутрибольничную передачу инфекции при лечении онкологических заболеваний. Кроме того, у некоторых больных раком с ослабленным иммунитетом, может не быть достаточного иммунного ответа на вакцинацию в зависимости от индивидуального сценария. Это дает веское обоснование для вакцинации против COVID-19 у медицинского персонала, работающего в условиях высокого риска, а также близких родственников пациента, членов его семьи и лиц, осуществляющих уход.

Заявления:

  • Онкобольные, имеют повышенный риск тяжелой формы COVID-19 (а именно пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, требующими активной терапии, или с активными, распространенными солидными опухолями) и должны быть вакцинированы против SARS-CoV-2 независимо от любых других показаний (т.е. возраста) и должны иметь высокий приоритет на основе рекомендаций. Пациенты, участвующие в клинических испытаниях новых противоопухолевых терапевтических средств, не должны лишаться вакцинации против COVID-19, поэтому следует приложить усилия для того, чтобы протоколы клинических испытаний прямо разрешали и/или не исключали одновременную вакцинацию против COVID-19, которая должна проводиться предпочтительно до начала испытаний или во время перерывов в лечении, если это возможно.
  • Работникам здравоохранения и другим лицам, осуществляющим уход (например, членам семьи, ухаживающим за больными раком), следует уделять приоритетное внимание при получении вакцинации, чтобы свести к минимуму внутрибольничную или амбулаторную передачу инфекции.
  • После вакцинации против COVID-19 требуется тщательное наблюдение и мониторинг за людьми, больными раком, для оценки потенциальных побочных эффектов и оценки клинических исходов на основе показателей инфицирования, тяжести и смертности от COVID-19, осложнений от рака, лекарственного взаимодействия и продолжительности защиты.
  • Меры физического дистанцирования, маски, дезинфицирующие средства, оптимальная фильтрация воздуха и другие гигиенические меры должны быть рассмотрены в соответствии с национальными рекомендациями и должны сопровождать оптимизацию стратегий вакцинации.

Эффективны ли вакцины против COVID-19 у больных раком?

До пандемии COVID-19 данных о гуморальном и клеточном иммунном ответе на противовирусную вакцинацию у онкологических больных было мало, и в основном они касались проблемы вакцинации против гриппа.

Для выработки защитного иммунитета после вакцинации необходим неповрежденный иммунитет хозяина, особенно в отношении презентации антигена, активации В- и Т-клеток.

Несмотря на общее исключение из основных клинических испытаний COVID-19, последние данные последовательно демонстрируют эффективность и безопасность вакцинации против SARS-CoV-2 у больных раком.

В целом, у онкобольных наблюдаются клинически значимые показатели сероконверсии после полной вакцинации против COVID-19.

Эффективность вакцин против мРНК и аденовирусных векторов, по-видимому, очень схожа, однако данные о сравнительной эффективности ограничены, особенно у онкологических пациентов.

Важно отметить, что частота сероконверсии значительно ниже, когда вводится только 1 доза вакцины с мРНК, что подчеркивает важность завершения вакцинации и, в конечном счете, ее усиления для больных раком.

В исследовании VOICE реакция антител только после 1 дозы вакцины mRNA-1273 была значительно ниже в 3 когортах больных раком (32-37%) по сравнению с нераковой когортой (66%). Однако после полной вакцинации доля участников с нейтрализующей способностью составляла >99% в контрольной группе, 93% в группе иммунотерапии, 84% в группе химиотерапии и 89% в группах пациентов, получавших иммунохимиотерапию, соответственно.

В исследовании CAPTURE после 1-й дозы только у 39% пациентов развились антитела, нейтрализующие SARS-CoV-2, и у 44% были обнаружены специфические Т-клетки, в то время как после полной вакцинации у 83% больных раком развились нейтрализующие антитела и 79% Т-клеточных ответов. Важно отметить, что только у 53% пациентов развились специфические нейтрализующие антитела против дельта-варианта, что свидетельствует о более низкой эффективности в отношении этого вызывающего озабоченность варианта.

В реальном исследовании, в котором приняли участие 232 онкобольных и 261 участник из контрольной группы, только у 29% пациентов с раком наблюдался ответ антител после 1-й дозы вакцины по сравнению с 84% контрольных (Р < 0,001). Однако после 2-й дозы у пациентов с раком был установлен уровень сероконверсии 86%.

Несмотря на глобальные удовлетворительные результаты для пациентов с раком, существуют подгруппы с ослабленными иммунными реакциями после вакцинации против SARS-CoV-2.

Несколько исследований продемонстрировали стабильно более низкие показатели сероконверсии у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями по сравнению с пациентами с солидными опухолями.

В частности, Эмсен и соавт. сообщали о частоте сероконверсии 66% (215/323) после полной вакцинации мРНК у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями по сравнению с 93% (197/210) у пациентов с солидными опухолями.

В когорте гематологов серопозитивность также варьировалась в зависимости от подтипа заболевания: 11% (1/9) для пациентов с лимфомой мантийных клеток, 55% (66/121) с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)/мелким лимфоцитарным лейкозом (SLL), 62% (24/39) с фолликулярной лимфомой, 72% (13/18) для лимфомы маргинальной зоны, 80% (82/103) для множественной миеломы и 85% (29/34) для диффузной крупной В-клеточной лимфомы. Кроме того, у пациентов с прогрессирующим заболеванием были более низкие показатели сероконверсии.

Эти результаты были подтверждены Таккаром и соавт., которые отметили, что определенные классы терапевтических средств (анти-CD20 терапия, ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTKI), трансплантация CAR-T клеток и стволовых клеток) были связаны с более низкой сероконверсией и эффективностью вакцинации.

Сообщалось о более низком уровне серопозитивности после вакцинации у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию (92%) по сравнению с другими онкобольными (99%; Р = 0,04), 73% для пациентов, получавших трансплантацию стволовых клеток (19/26; Р = 0,0002), 70% для пациентов, получавших терапию против CD20 (16/23, Р = 0,0001), и отсутствие сероконверсии у очень немногих, получавших CAR-T-клетки (0/3; Р = 0,0002178).

Иммунологические переменные, полностью отражающие клеточные и гуморальные реакции, отсутствуют или трудно поддаются изучению. Важно оценивать эффективность клинической вакцинации на основе тяжелых результатов, таких как показатели инфицирования, тяжесть заболевания COVID-19 и смертность. Эмби и соавт. оценивая данные из 187 больниц США, обнаружили, что эффективность мРНК-вакцины против госпитализации, связанной с COVID-19, была клинически значимой среди пациентов с ослабленным иммунитетом [77%; 95% доверительный интервал (ДИ) 74-80%], но ниже, чем у иммунокомпетентных пациентов (90%; 95% ДИ 89-91%).

В анализе подгрупп 3813 пациентов с онкологическими заболеваниями в анамнезе в рамках глобального рандомизированного исследования III фазы Comirnaty/BNT162b2 эффективность клинической вакцинации составила 94,4%, что сопоставимо с общей популяцией. Однако пациенты, получавшие активную противораковую терапию, были исключены из этого исследования.

Ретроспективное когортное исследование 29 152 вакцинированных пациентов с раком показало клиническую эффективность 57% (95% ДИ 23-90%) для пациентов, получающих химиотерапию, 76% (95% ДИ 50-91%) для пациентов, получающих эндокринную терапию, и 85% (95% ДИ 29-100%) для тех, кто не получает системную терапию.

Заявления:

  • Вакцины против COVID-19 безопасны и эффективны для больных раком. В настоящее время нет убедительных доказательств того, чтобы рекомендовать один вариант вакцины по сравнению с другими.
  • Несмотря на более низкую эффективность для определенных подгрупп пациентов с раком, защита по-прежнему клинически актуальна, поэтому настоятельно рекомендуется вакцинация. В эти подгруппы входят пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, особенно те, кто проходит цитотоксическую химиотерапию, терапию на основе анти-CD20, получил трансплантацию CAR-Т-клеток или стволовых клеток.

Должны ли онкобольные получать бустерную дозу вакцины против COVID-19?

Была выдвинута гипотеза о том, что бустерная доза вакцинации может усилить защиту при наличии начального неполного или ослабленного иммунитета, и некоторые исследования показали наличие таких преимуществ для населения в целом.

Более того, наблюдается постепенное увеличение риска заражения для населения в целом по прошествии ≥ 90 дней после введения 2-й дозы мРНК-вакцины Comirnaty.

В рандомизированном контролируемом исследовании, в котором приняли участие 120 пациентов с ослабленным иммунитетом, перенесших трансплантацию солидных органов, 3-я доза вакцины mRNA-1273 обеспечила значительное увеличение специфических антител против SARS-COV-2 и Т-клеток по сравнению с плацебо. Важно отметить, что в этом исследовании после повышения не было зарегистрировано никаких серьезных побочных эффектов.

Для людей, больных раком, различные исследования показали, что инфекция SARS-CoV-2 с последующей вакцинацией приводит к усилению реакции антител по сравнению с одной только вакцинацией.

В исследовании CAPTURE пациенты, у которых ранее была инфекция SARS-CoV-2, показали более высокие уровни нейтрализующих антител (в том числе против дельта-варианта) после вакцинации по сравнению с неинфицированным вакцинированным населением.

В исследовании Covigi онкобольные, выздоровевшие после COVID-19 и завершившие вакцинацию, имели сопоставимые уровни антител против S (анти-S Ab), как у здоровых добровольцев (Р = 0,456), в то время как у пациентов, не страдающих SARS-CoV-2, уровни анти-S Ab после 2-й дозы были значительно ниже по сравнению со здоровыми добровольцами (Р <0,001).

В исследовании I фазы, в котором приняли участие 20 пациентов с раком, после 3-й иммунизации мРНК-вакциной против COVID-19 не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, в то время как наблюдалось умеренное увеличение нейтрализующих антител без воздействия на Т-клетки, специфические для протеина-шипа.

В обсервационном исследовании 55% (21/38) пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями сероконвертировались после повышения вакцинации против COVID-19, несмотря на недостаточные титры анти-S Ab после предыдущей вакцинации.

Аналогичные результаты были получены в другом исследовании с участием 56% (18/32) полностью вакцинированных пациентов с раком, у которых были серонегативные титры анти-S IgG, сероконвертирующие после повышения дозы. Важно отметить, что предшествующая терапия BTKI и/или анти-CD20 была связана с более низкой сероконверсией антител (Р =0,01333) и титрами (Р = 0,0000575) до и после бустера.

В другом исследовании, в котором приняли участие 37 пациентов с раком, получавших активную системную терапию, был продемонстрирован гуморальный ответ после 3-й дозы мРНК-вакцины.

В целом, имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о потенциальной пользе бустерной дозы у полностью вакцинированных пациентов с онкологическими заболеваниями.

Большинство стран вводят бустерную дозу через 3-6 месяцев после завершения первоначальной вакцинации мРНК (или раньше после монодозных вакцин). Для людей с сильно ослабленной иммунной системой Комитет EMA по лекарственным средствам для использования человеком (CHMP) одобрил дополнительную дозу вакцины с мРНК COVID-19 по крайней мере через 28 дней после их 2-й дозы.

Выявление онкобольных с недостаточным или ослабленным иммунитетом после вакцинации является сложным с научной и логистической точек зрения и требует дальнейшего изучения.

До тех пор, пока не будут получены более качественные фактические данные о пользе бустерной дозы, следует следовать (международным) рекомендациям, учитывающим риск неблагоприятных исходов COVID-19 у людей, больных раком, наличие/доступ к вакцинам, прогресс в вакцинации и бремя пандемии.

Заявление:

  • Учитывая научную и логистическую сложность выявления больных раком с недостаточным или ослабленным иммунитетом, следует рассмотреть "глобальную" стратегию бустерной дозы вакцины для больных раком. До тех пор, пока не будут получены более качественные фактические данные о пользе бустерной дозы, следует следовать (международным) рекомендациям, учитывающим риск неблагоприятных исходов COVID-19 у больных раком, наличие/доступ к вакцинам, прогресс в вакцинации и бремя пандемии.

Каков риск взаимодействия вакцины против COVID-19 с противоопухолевыми препаратами?

В нескольких испытаниях вакцины SARS-CoV-2 участвовали пациенты, получавшие активную противоопухолевую терапию.

В настоящее время одобренные и разрабатываемые вакцины SARS-CoV-2 представляют собой нереплицирующиеся вакцины, вакцины на основе мРНК или более традиционные вакцины с белковыми субъединицами.

Живые ослабленные вакцины, как правило, противопоказаны пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию. Действительно, возможны серьезные побочные эффекты, как было показано на примере БЦЖ (бацилла Кальметта–Жерена). Однако важно различать риски, связанные с вакцинами против ослабленных вирусов, и вакцинами, неспособными к репликации.

В 2 вакцинах против SARS-CoV-2 использовались аденовирусные векторы с дефицитом репликации (ChAdOx1, Ad26.COV2-S). В целом, эти вакцины хорошо переносятся, без риска реактивации, таким образом, безопаснее для пациентов с ослабленным иммунитетом.

Вакцины с мРНК (mRNA-1273 и BNT162b2) инкапсулированы в небольшие липосомы, векторы, которые, как ожидается, будут накапливаться в опухолевых тканях. Повышенное поглощение этих липосом в опухолевых тканях может повлиять на иммуногенность таких вакцин, однако клинические данные об эффективности полной вакцинации у пациентов с раком не подтверждают эти теоретические опасения. Важно отметить, что вакцины на основе мРНК против неинфекционных заболеваний (например, меланома) были протестированы у онкобольных в течение последнего десятилетия, не вызывая особых проблем безопасности. Ретроспективные наборы данных свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности вакцинации против гриппа (инактивированный вирус) у пациентов с раком, получающих ингибиторы иммунной контрольной точки, а также у пациентов, получающих цитотоксическую терапию или целевые агенты.

В настоящее время нет доказательств того, что вакцины против COVID-19 клинически значимым образом влияют на эффективность химиотерапии, ингибиторов иммунных контрольных точек, ингибиторов тирозинкиназы или антител.

Когда это возможно, введение вакцины в идеале следует проводить до начала химиотерапии и/или других противораковых методов лечения. У пациентов, которые уже начали терапию, существующие данные не подтверждают конкретное время введения в отношении химиотерапии или других терапевтических средств, включая ингибиторы иммунных контрольных точек или целевые методы лечения.

Если для борьбы с заболеванием срочно необходима противораковая терапия, рекомендуется продолжить ее с последующим введением вакцины против COVID-19 как можно скорее, когда пациент клинически стабилен и основные симптомы или побочные эффекты относительно контролируются.

Заявления:

  • Нет никаких доказательств того, что вакцины против COVID-19 существенно влияют на эффективность или профиль безопасности противораковых методов лечения, включая цитотоксическую химиотерапию, ингибиторы иммунных контрольных точек или целевые методы лечения; поэтому настоятельно рекомендуется вакцинация против COVID-19.
  • Важно собрать больше данных о предпочтении конкретной вакцинной технологии и о потенциальных редких взаимодействиях вакцин SARS-CoV-2 с противоопухолевыми методами лечения посредством мониторинга в ходе испытаний, после испытаний и регистрации.
  • Если для борьбы с заболеванием срочно требуется противораковое терапевтическое средство, рекомендуется провести соответствующую терапию с последующей вакцинацией против COVID-19 как можно скорее, когда пациент клинически стабилен и основные симптомы относительно контролируются. Поставщики медицинских услуг могут рассмотреть возможность назначения противораковой терапии и вакцин против COVID-19 в разные дни, чтобы избежать неправильного распределения потенциальных краткосрочных реакций/побочных эффектов.

Безопасны ли вакцины против COVID-19 для больных раком?

В целом, системы фармаконадзора во всем мире подтвердили превосходный профиль безопасности различных вакцин против COVID-19 среди населения в целом, выявив при этом очень редкие случаи более серьезных побочных эффектов (таблица 1).

Таблица 1. Краткое описание редких/очень редких/крайне редких побочных эффектов нескольких вакцин против COVID-19, одобренных Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA)*

Вакцина Редкие/очень редкие** побочные эффекты Крайне редкие, неизвестной частоты **
Comirnaty Острый периферический паралич лица Анафилаксия, миокардит, перикардит, обширный отек конечности на стороне инъекции, отек лица
Spikevax Острый периферический паралич лица, гипестезия Миокардит, перикардит, отек лица
Vaxzevria Паралич лицевого нерва, синдром Гийена-Барре, тромбоз с синдромом тромбоцитопении Синдром утечки капилляров, ангионевротический отек
Ad26.COV2-S Lymphadenopathy, hypersensitivity, urticaria, hypoaesthesia, tinnitus, venous thromboembolism, vomiting, Guillain-Barré syndrome, thrombosis in combination with thrombocytopaenia Лимфаденопатия, гиперчувствительность, крапивница, гипестезия, шум в ушах, венозная тромбоэмболия, рвота, синдром Гийена-Барре, тромбоз в сочетании с тромбоцитопенией

 

* Информация, извлеченная из Сводки характеристик продуктов EMA (SmPC), доступна 28 октября 2021 года.

** Редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Безопасность различных вакцин постоянно контролируется с регулярными обновлениями, предоставляемыми EMA и другими глобальными или национальными регулирующими органами.

Различные исследования показали схожий профиль безопасности вакцин против COVID-19 у пациентов с онкологическими заболеваниями по сравнению с населением в целом.

Кроме того, было установлено, что профиль безопасности вакцин с мРНК COVID-19 у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями аналогичен профилю безопасности здоровых людей соответствующего возраста.

В анализе подгрупп 3813 пациентов с онкологическими заболеваниями в анамнезе, проведенном в рамках III фазы рандомизированного исследования мРНК-вакцины Comirnaty, было зарегистрировано только 2 случая серьезных побочных эффектов (1 желудочковая аритмия и 1 лимфаденопатия), и оба были устранены. Распространенные и умеренные побочные эффекты были аналогичны заболеваниям, не связанным с раком, в основном боль в месте инъекции, усталость, повышенная температура, озноб, головная боль и миалгия.

Аналогичные результаты были получены в результате проспективного когортного исследования, включающего 232 пациента с солидными опухолями, находящихся на активном лечении, и 261 работника здравоохранения соответствующего возраста, вакцинированных против COVID-19.

Более того, в когорте VOICE не было обнаружено новых признаков безопасности после вакцинации mRNA-1273 (Spikevax) у 791 пациента с раком.

Опрос 1069 пациентов с раком показал, что у 82,3% не было никаких или умеренных побочных эффектов, и только 2% сообщили о тяжелых явлениях после вакцинации против COVID-19. Важно отметить, что у 96% пациентов проводимую ими противоопухолевую терапию не нужно было откладывать, прерывать или прекращать.

Заявление:

  • Вакцины против COVID-19 безопасны и очень хорошо переносятся пациентами с онкологическими заболеваниями, демонстрируя отличные показатели переносимости, аналогичные показателям населения в целом. Системы фармаконадзора должны продолжать отслеживать соотношение пользы/риска различных вакцин против COVID-19 у пациентов с раком.

Каковы важные соображения по вакцинации против COVID-19, которые необходимо принять для совместного принятия решений и получения вакцины онкобольными?

Доступность и равный доступ к вакцинации против COVID-19 являются наиболее важным фактором защиты общественного здравоохранения, при этом необходимо поощрять и поддерживать соблюдение международных руководящих принципов.

Стратегии вакцинации были опубликованы во всем мире, чтобы определить приоритетность введения вакцины различным группам населения, в том числе людям, больным раком. Однако пациенты с онкологическими заболеваниями не представляют собой однородную популяцию.

В целом, онкологическое заболевание выявляет три аспекта путей: пациенты с активным заболеванием на лечении, пациенты с хроническим заболеванием после специфического лечения и пациенты в фазе выживания. Вакцинация абсолютно необходима для защиты всех этих групп пациентов.

Показатель принятия вакцинации против COVID-19 среди пациентов с онкологическими заболеваниями был очень положительным по всей Европе, как было оценено в ходе различных опросов, например, с 84% принятием вакцинации в Португалии, 85% в Италии и 81-90% в Ирландии.

Несмотря на обнадеживающие показатели соблюдения, 10-20% пациентов все еще сомневаются в вакцинации против COVID-19, несмотря на имеющиеся доказательства/данные. Эти пациенты сталкиваются с более высоким риском тяжелого заболевания COVID-19, в то время как они представляют собой более высокий потенциальный источник передачи SARS-CoV-2 другим уязвимым пациентам с раком.

Важно укреплять доверие, просвещение и легкую, прозрачную коммуникацию с этими пациентами и их родственниками на основе лучшего понимания их проблем; передачи зрелых данных об установленной безопасности и эффективности вакцин, включая людей, больных раком; заверения их в невмешательстве вакцин COVID-19 в их лечение рака.

Информированное согласие и совместное принятие решений должны быть правилом для обсуждения преимуществ и рисков вакцинации против COVID-19, чтобы предотвратить “двойную опасность” для пациентов: прогрессирование рака и инфекцию SARS-CoV-2.

Большинство европейских стран успешно проводят свои кампании вакцинации больных раком. Однако огромное количество людей во всем мире не имеют доступа к вакцинам против SARS-CoV-2, включая пациентов с раком. Механизмы солидарности, ориентированные на доступность, справедливость и устойчивость, должны быть усилены для вакцинации и защиты глобальной популяции уязвимых пациентов во всем мире.

Заявления:

  • Вакцинация абсолютно необходима для защиты всех больных раком.
  • Чтобы лучше уточнить профиль риска/пользы и внедрить совместное принятие решений с онкологическими больными, мы предлагаем 4-этапный процесс:
    • Этап 1: Рассмотрим фазу злокачественного заболевания и терапии: активный рак при лечении, хроническое заболевание после лечения или выживаемость.
    • Этап 2: Учитывайте возраст, состояние физической подготовки/работоспособности и сопутствующие заболевания в качестве общих факторов риска; в частности, анафилактический анамнез, ожирение, сахарный диабет, гипертонию, респираторные, сердечные и почечные заболевания, гиперкоагуляцию.
    • Этап 3: Рассмотрите влияние вакцин на эффективность и безопасность лечения.
    • Этап 4: Обеспечить информированное согласие и осуществлять совместное принятие решений, способствующих и способствующих более широкой вакцинации против COVID-19.
  • Важно поощрять открытое общение с пациентами и родственниками, которые не решаются на вакцинацию, на основе понимания их проблем, установления доверия и передачи данных о безопасности, эффективности и невмешательстве вакцин COVID-19 в их лечение рака.
  • Необходимо укрепить механизмы солидарности, чтобы обеспечить немедленный и справедливый доступ к вакцинам против COVID-19 для всех уязвимых пациентов во всем мире.

Каковы дополнительные терапевтические возможности для пациентов с ослабленным иммунитетом?

Вакцинация играет ключевую роль в защите населения в целом, но некоторые люди с иммунодефицитными состояниями все еще могут страдать от COVID-19. Помимо вакцинации, другие методы лечения могут принести пользу после тесного контакта или развития инфекции COVID-19 (см. Приложение).

В ноябре 2021 года EMA одобрило 2 моноклональных антитела против на спайк-протеин SARS-CoV-2, для пациентов с риском тяжелого COVID-19, в то время как несколько других проходят тестирование.

Моноклональные антитела могут быть дополнительным вариантом для снижения прогрессирования заболевания, вирусной нагрузки и продолжительности вирусного распространения.

Использование моноклональных антител в амбулаторных условиях для профилактики тяжелого заболевания COVID-19 предполагает, что пассивная профилактика антителами может быть еще одним подходом для пациентов с ослабленным иммунитетом, у которых не формируется адекватный иммунный ответ на вакцинацию.

Моноклональные антитела с модификациями в Fc-части препарата, которые продлевают период полураспада и вероятную эффективную концентрацию на несколько месяцев или повышают иммунный клиренс SARS-CoV-2, могут быть рассмотрены для пациентов с ослабленным иммунитетом, у которых может отсутствовать реакция на вакцину.

Противовирусные агенты, которые ингибируют репликацию SARS-CoV-2, предлагают альтернативный механизм защиты, на который не должны влиять вирусные мутации, снижающие эффективность моноклональных антител.

Сообщалось, что Молнупиравир подавляет репликацию SARS-CoV-2 у пациентов с ранней инфекцией, и в настоящее время проводятся два более крупных клинических испытания (NCT04575584 и NCT04575597).

Паксловид, еще один противовирусный препарат, был показан в ходе клинического испытания для снижения госпитализации или смертности среди людей с COVID-19 с высоким риском тяжелого заболевания.

Остановка репликации SARS-CoV-2 у зараженного хозяина с помощью вакцинации или эффективного моноклонального антитела или небольшой молекулы может остановить развитие мутаций/вариантов и распространение SARS-CoV-2 среди близких контактов.

Заявления:

  • Пассивные моноклональные антитела могут быть использованы в качестве постконтактной профилактики или раннего лечения с целью повышения защиты пациентов с ослабленным иммунитетом от тяжелого COVID-19.
  • Противовирусные агенты, которые ингибируют репликацию SARS-CoV-2, предлагают альтернативный механизм защиты, на который могут не влиять мутации, ставящие под угрозу моноклональные антитела. Для лучшего изучения этого нового класса агентов требуется больше данных.
  • Одобренные моноклональные антитела и противовирусные препараты не должны заменять вакцинацию против COVID-19 и могут использоваться в качестве дополнительной терапии, предотвращающей тяжелую форму COVID-19, в соответствии с официальными показаниями.

Уровни доказательств ESMO

I - Данные по крайней мере одного крупного рандомизированного контролируемого исследования хорошего методологического качества (низкий потенциал предвзятости) или мета-анализы хорошо проведенных рандомизированных исследований без неоднородности

II - Небольшие рандомизированные испытания или крупные рандомизированные испытания с подозрением на предвзятость (более низкое методологическое качество) или мета-анализы таких испытаний или испытаний с продемонстрированной гетерогенностью

III - Проспективные когортные исследования

IV - Ретроспективные когортные исследования или исследования типа "случай–контроль"

V - Исследования без контрольной группы, тематические отчеты, экспертные заключения

Приложение

Лекарства, одобренные ВОЗ и/или EMA против COVID-19.

Лечение SARS-CoV-2 Препараты Держатель регистрационного удостоверения
Профилактика
мРНК вакцины Comirnaty
mRNA1273
Pfizer
Moderna
вакцины на основе нереплицирующихся аденовирусных векторов Ad26.COV2.S
AZD1222/ Vaxzevria
Covishield*
Janssen,
Oxford/AstraZeneca
Oxford/AstraZeneca
Инактивированные вирусные вакцины Covaxin*
BBIBP-CorV*
CoronaVac*
Bharat Biotech
Sinopharm
Sinovac
Близкий контак и/или COVID-19 инфекция
Моноклональные антитела Regdanvimab (Regkirona)
Ronapreve (casirivimab + imdevimab)
Celltrion
Regeneron/Roche
Противовирусные Remdesivir (Veklury)
(RNA polymerase inhibitor)
Gilead
Только тяжелый COVID-19
Блокаторы IL-рецепторов Tocilizumab
Sarilumab*
Roche Regeneron/Sanofi
Стероиды - -

Примечания:

  • Информация получена к 10 декабря 2021 года.
  • Список одобренных вакцин/лекарств не является исчерпывающим, поскольку не все регулирующие органы охвачены

*Одобрение ВОЗ; НЕ одобрение EMA

EMA, Европейское агентство по лекарственным средствам; IL, интерлейкин; мРНК, мессенджерная РНК; ВОЗ, Всемирная организация здравоохранения.

Ссылки

  1. COVID-19 vaccine tracker and landscape. World Health Organization, 2021. https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines(8 November 2021, date last accessed).
  2. Dong Y, Dai T, Wei Y et al. A systematic review of SARS-CoV-2 vaccine candidates. Signal Transduction and Targeted Therapy 2020; 5 (1): 237.
  3. COVID-19 vaccines. World Health Organization, 2021. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/covid-19-vaccines(8 November 2021, date last accessed).
  4. COVID-19 vaccines. European Medicines Agency, 2021. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/covid-19-vaccines(3 December 2021, date last accessed).
  5. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. New England Journal of Medicine 2020; 383 (27): 2603-2615.
  6. Baden LR, El Sahly HM, Essink B et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. New England Journal of Medicine 2020; 384 (5): 403-416.
  7. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. The Lancet 2021; 397 (10269): 99-111.
  8. Sadoff J, Gray G, Vandebosch A et al. Safety and Efficacy of Single-Dose Ad26.COV2.S Vaccine against Covid-19. New England Journal of Medicine 2021; 384 (23): 2187-2201.
  9. SARS-CoV-2 variants of concern as of 3 December 2021. European Centre for Disease Prevention and Control, 2021. https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/variants-concern(3 December 2021, date last accessed).
  10. Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C et al. Effectiveness of Covid-19 Vaccines against the B.1.617.2 (Delta) Variant. New England Journal of Medicine 2021; 385 (7): 585-594.
  11. Nasreen S, Chung H, He S et al. Effectiveness of COVID-19 vaccines against variants of concern in Ontario, Canada. medRxiv 2021: 2021.2006.2028.21259420.
  12. Pouwels KB, Pritchard E, Matthews PC et al. Impact of Delta on viral burden and vaccine effectiveness against new SARS-CoV-2 infections in the UK. medRxiv 2021: 2021.2008.2018.21262237.
  13. Ruthrich MM, Giessen-Jung C, Borgmann S et al. COVID-19 in cancer patients: clinical characteristics and outcome-an analysis of the LEOSS registry. Ann Hematol 2021; 100 (2): 383-393.
  14. Chavez-MacGregor M, Lei X, Zhao H et al. Evaluation of COVID-19 Mortality and Adverse Outcomes in US Patients With or Without Cancer. JAMA Oncology 2021.
  15. Kuderer NM, Choueiri TK, Shah DP et al. Clinical impact of COVID-19 on patients with cancer (CCC19): a cohort study. The Lancet 2020; 395 (10241): 1907-1918.
  16. Romano E, Gennatas S, Rogado J et al. 1567MO COVID-19 and cancer: First report of the ESMO international, registry-based, cohort study (ESMO CoCARE). Annals of Oncology 2021; 32: S1133.
  17. Grivas P, Khaki AR, Wise-Draper TM et al. Association of clinical factors and recent anticancer therapy with COVID-19 severity among patients with cancer: a report from the COVID-19 and Cancer Consortium. Ann Oncol 2021; 32 (6): 787-800.
  18. Lee LY, Cazier JB, Angelis V et al. COVID-19 mortality in patients with cancer on chemotherapy or other anticancer treatments: a prospective cohort study. Lancet 2020; 395 (10241): 1919-1926.
  19. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature 2020; 584 (7821): 430-436.
  20. Martin-Moro F, Marquet J, Piris M et al. Survival study of hospitalised patients with concurrent COVID-19 and haematological malignancies. Br J Haematol 2020; 190 (1): e16-e20.
  21. Palmieri C, Turtle L, Docherty A et al. 1670O Prospective data of first 1,797 hospitalised patients with cancer and COVID-19 derived from the COVID-19 Clinical Information Network and international Severe Acute Respiratory and emerging Infections Consortium, WHO Coronavirus Clinical Characterisation Consortium. Annals of Oncology 2020; 31: S992.
  22. Boughey JC, Snyder RA, Kantor O et al. Impact of the COVID-19 Pandemic on Cancer Clinical Trials. Ann Surg Oncol 2021; 28 (12): 7311-7316.
  23. Castelo-Branco L, Awada A, Pentheroudakis G et al. Beyond the lessons learned from the COVID-19 pandemic: opportunities to optimize clinical trial implementation in oncology. ESMO Open 2021; 6 (5).
  24. Papapanou M, Routsi E, Tsamakis K et al. Medical education challenges and innovations during COVID-19 pandemic. Postgrad Med J 2021.
  25. Banerjee S, Lim KHJ, Murali K et al. The impact of COVID-19 on oncology professionals: results of the ESMO Resilience Task Force survey collaboration. ESMO Open 2021; 6 (2): 100058.
  26. Prasad K, McLoughlin C, Stillman M et al. Prevalence and correlates of stress and burnout among U.S. healthcare workers during the COVID-19 pandemic: A national cross-sectional survey study. EClinicalMedicine 2021; 35: 100879.
  27. Cordonnier C, Einarsdottir S, Cesaro S et al. Vaccination of haemopoietic stem cell transplant recipients: guidelines of the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7). Lancet Infect Dis 2019; 19 (6): e200-e212.
  28. Mikulska M, Cesaro S, de Lavallade H et al. Vaccination of patients with haematological malignancies who did not have transplantations: guidelines from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7). Lancet Infect Dis 2019; 19 (6): e188-e199.
  29. Rieger CT, Liss B, Mellinghoff S et al. Anti-infective vaccination strategies in patients with hematologic malignancies or solid tumors-Guideline of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Oncol 2018; 29 (6): 1354-1365.
  30. Bedognetti D, Ansaldi F, Zanardi E et al. Seasonal and pandemic (A/H1N1 2009) MF-59-adjuvanted influenza vaccines in complete remission non-Hodgkin lymphoma patients previously treated with rituximab containing regimens. Blood 2012; 120 (9): 1954-1957.
  31. Bedognetti D, Zoppoli G, Massucco C et al. Impaired response to influenza vaccine associated with persistent memory B cell depletion in non-Hodgkin's lymphoma patients treated with rituximab-containing regimens. J Immunol 2011; 186 (10): 6044-6055.
  32. Berglund A, Willen L, Grodeberg L et al. The response to vaccination against influenza A(H1N1) 2009, seasonal influenza and Streptococcus pneumoniae in adult outpatients with ongoing treatment for cancer with and without rituximab. Acta Oncol 2014; 53 (9): 1212-1220.
  33. van Assen S, Holvast A, Benne CA et al. Humoral responses after influenza vaccination are severely reduced in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab. Arthritis Rheum 2010; 62 (1): 75-81.
  34. Yri OE, Torfoss D, Hungnes O et al. Rituximab blocks protective serologic response to influenza A (H1N1) 2009 vaccination in lymphoma patients during or within 6 months after treatment. Blood 2011; 118 (26): 6769-6771.
  35. Desai A, Gainor JF, Hegde A et al. COVID-19 vaccine guidance for patients with cancer participating in oncology clinical trials. Nat Rev Clin Oncol 2021; 18 (5): 313-319.
  36. Frenzel E, Chemaly RF, Ariza-Heredia E et al. Association of increased influenza vaccination in health care workers with a reduction in nosocomial influenza infections in cancer patients. Am J Infect Control 2016; 44 (9): 1016-1021.
  37. Ward EM, Flowers CR, Gansler T et al. The importance of immunization in cancer prevention, treatment, and survivorship. CA Cancer J Clin 2017; 67 (5): 398-410.
  38. Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P et al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clin Infect Dis 2014; 58 (3): 309-318.
  39. Oosting SF, van der Veldt AAM, GeurtsvanKessel CH et al. mRNA-1273 COVID-19 vaccination in patients receiving chemotherapy, immunotherapy, or chemoimmunotherapy for solid tumours: a prospective, multicentre, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2021; 22 (12): 1681-1691.
  40. Shepherd STC, Fendler A, Au L et al. 1557O Adaptive immunity to SARS-CoV-2 infection and vaccination in cancer patients: The CAPTURE study. Annals of Oncology 2021; 32: S1129.
  41. Thakkar A, Gonzalez-Lugo JD, Goradia N et al. Seroconversion rates following COVID-19 vaccination among patients with cancer. Cancer Cell 2021; 39 (8): 1081-1090.e1082.
  42. Thomas SJ, Perez JL, Lockhart SP et al. 1558O COVID-19 vaccine in participants (ptcpts) with cancer: Subgroup analysis of efficacy/safety from a global phase III randomized trial of the BNT162b2 (tozinameran) mRNA vaccine. Annals of Oncology 2021; 32: S1129.
  43. Subbiah IM, Williams LA, Peek A et al. Real-world patient-reported and clinical outcomes of BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in patients with cancer. Journal of Clinical Oncology 2021; 39 (15_suppl): 6510-6510.
  44. Mair MJ, Berger JM, Berghoff AS et al. Humoral Immune Response in Hematooncological Patients and Health Care Workers Who Received SARS-CoV-2 Vaccinations. JAMA Oncology 2021: 1-8.
  45. Monin L, Laing AG, Muñoz-Ruiz M et al. Safety and immunogenicity of one versus two doses of the COVID-19 vaccine BNT162b2 for patients with cancer: interim analysis of a prospective observational study. The Lancet Oncology 2021; 22 (6): 765-778.
  46. Ben-Aharon I, Waldhorn I, Holland R et al. 1559O Efficacy and toxicity of BNT162b2 vaccine in cancer patients. Annals of Oncology 2021; 32: S1130.
  47. Addeo A, Shah PK, Bordry N et al. Immunogenicity of SARS-CoV-2 messenger RNA vaccines in patients with cancer. Cancer Cell 2021; 39 (8): 1091-1098.e1092.
  48. Ehmsen S, Asmussen A, Jeppesen SS et al. Antibody and T cell immune responses following mRNA COVID-19 vaccination in patients with cancer. Cancer Cell 2021; 39 (8): 1034-1036.
  49. Wu JTY, La J, Branch-Elliman W et al. 1562MO Effectiveness of COVID-19 vaccination in cancer patients: A nationwide Veterans Affairs study. Annals of Oncology 2021; 32: S1131.
  50. Embi PJ, Levy ME, Naleway AL et al. Effectiveness of 2-Dose Vaccination with mRNA COVID-19 Vaccines Against COVID-19-Associated Hospitalizations Among Immunocompromised Adults - Nine States, January-September 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70 (44): 1553-1559.
  51. Barda N, Dagan N, Cohen C et al. Effectiveness of a third dose of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine for preventing severe outcomes in Israel: an observational study. Lancet 2021.
  52. Falsey AR, Frenck RW, Jr., Walsh EE et al. SARS-CoV-2 Neutralization with BNT162b2 Vaccine Dose 3. N Engl J Med 2021; 385 (17): 1627-1629.
  53. Krause PR, Fleming TR, Peto R et al. Considerations in boosting COVID-19 vaccine immune responses. Lancet 2021; 398 (10308): 1377-1380.
  54. Israel A, Merzon E, Schaffer AA et al. Elapsed time since BNT162b2 vaccine and risk of SARS-CoV-2 infection: test negative design study. BMJ 2021; 375: e067873.
  55. Hall VG, Ferreira VH, Ku T et al. Randomized Trial of a Third Dose of mRNA-1273 Vaccine in Transplant Recipients. N Engl J Med 2021; 385 (13): 1244-1246.
  56. Obermannova R, Demlova R, Selingerova I et al. 1563MO CoVigi phase IV multicentric trial evaluating COVID-19 vaccination adverse events and immune response dynamics in cancer patients: First results on antibody and cellular immunity. Annals of Oncology 2021; 32: S1131.
  57. Shroff RT, Chalasani P, Wei R et al. Immune responses to two and three doses of the BNT162b2 mRNA vaccine in adults with solid tumors. Nat Med 2021; 27 (11): 2002-2011.
  58. Greenberger LM, Saltzman LA, Senefeld JW et al. Anti-spike antibody response to SARS-CoV-2 booster vaccination in patients with B cell-derived hematologic malignancies. Cancer Cell 2021; 39 (10): 1297-1299.
  59. Shapiro LC, Thakkar A, Campbell ST et al. Efficacy of booster doses in augmenting waning immune responses to COVID-19 vaccine in patients with cancer. Cancer Cell 2021.
  60. Rottenberg Y, Grinshpun A, Ben-Dov IZ et al. Assessment of Response to a Third Dose of the SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA Vaccine in Patients With Solid Tumors Undergoing Active Treatment. JAMA Oncol 2021.
  61. Comirnaty and Spikevax: EMA recommendations on extra doses and boosters. European Medicines Agency, 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/comirnaty-spikevax-ema-recommendations-extra-doses-boosters(3 December 2021, date last accessed).
  62. EMA evaluating data on booster dose of COVID-19 Vaccine Janssen. European Medicines Agency, 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-evaluating-data-booster-dose-covid-19-vaccine-janssen(3 December 2021, date last accessed).
  63. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Takes Additional Actions on the Use of a Booster Dose for COVID-19 Vaccines. U.S. Food & Drug Administration, 2021. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-takes-additional-actions-use-booster-dose-covid-19-vaccines(3 December 2021, date last accessed).
  64. Brisse M, Vrba SM, Kirk N et al. Emerging Concepts and Technologies in Vaccine Development. Front Immunol 2020; 11: 583077.
  65. Lopez A, Mariette X, Bachelez H et al. Vaccination recommendations for the adult immunosuppressed patient: A systematic review and comprehensive field synopsis. J Autoimmun 2017; 80: 10-27.
  66. Robert-Guroff M. Replicating and non-replicating viral vectors for vaccine development. Curr Opin Biotechnol 2007; 18 (6): 546-556.
  67. Custers J, Kim D, Leyssen M et al. Vaccines based on replication incompetent Ad26 viral vectors: Standardized template with key considerations for a risk/benefit assessment. Vaccine 2021; 39 (22): 3081-3101.
  68. Fanciullino R, Ciccolini J, Milano G. COVID-19 vaccine race: watch your step for cancer patients. Br J Cancer 2021; 124 (5): 860-861.
  69. Weide B, Carralot JP, Reese A et al. Results of the first phase I/II clinical vaccination trial with direct injection of mRNA. J Immunother 2008; 31 (2): 180-188.
  70. Failing JJ, Ho TP, Yadav S et al. Safety of Influenza Vaccine in Patients With Cancer Receiving Pembrolizumab. JCO Oncol Pract 2020; 16 (7): e573-e580.
  71. Chong CR, Park VJ, Cohen B et al. Safety of Inactivated Influenza Vaccine in Cancer Patients Receiving Immune Checkpoint Inhibitors. Clin Infect Dis 2020; 70 (2): 193-199.
  72. Wijn DH, Groeneveld GH, Vollaard AM et al. Influenza vaccination in patients with lung cancer receiving anti-programmed death receptor 1 immunotherapy does not induce immune-related adverse events. Eur J Cancer 2018; 104: 182-187.
  73. Bayle A, Khettab M, Lucibello F et al. Immunogenicity and safety of influenza vaccination in cancer patients receiving checkpoint inhibitors targeting PD-1 or PD-L1. Ann Oncol 2020; 31 (7): 959-961.
  74. Rousseau B, Loulergue P, Mir O et al. Immunogenicity and safety of the influenza A H1N1v 2009 vaccine in cancer patients treated with cytotoxic chemotherapy and/or targeted therapy: the VACANCE study. Ann Oncol 2012; 23 (2): 450-457.
  75. Goshen-Lago T, Waldhorn I, Holland R et al. Serologic Status and Toxic Effects of the SARS-CoV-2 BNT162b2 Vaccine in Patients Undergoing Treatment for Cancer. JAMA Oncology 2021.
  76. Oosting S, Van der Veldt AAM, GeurtsvanKessel CH et al. LBA8 Vaccination against SARS-CoV-2 in patients receiving chemotherapy, immunotherapy, or chemo-immunotherapy for solid tumors. Annals of Oncology 2021; 32: S1337.
  77. Cavanna L, Citterio C, Biasini C et al. COVID-19 vaccines in adult cancer patients with solid tumours undergoing active treatment: Seropositivity and safety. A prospective observational study in Italy. European Journal of Cancer 2021; 157: 441-449.
  78. Greenberger LM, Saltzman LA, Senefeld JW et al. Antibody response to SARS-CoV-2 vaccines in patients with hematologic malignancies. Cancer Cell 2021; 39 (8): 1031-1033.
  79. Sapir E, Moisa N, Litvin A et al. 1594P SARS-CoV-2 vaccines in cancer patients (pts), real-world data (RWD) from 1069 Belong.life users. Annals of Oncology 2021; 32: S1144.
  80. de Sousa MJP, Caramujo C, Julio N et al. 1598P Acceptance of SARS-CoV-2 vaccination among patients with cancer undergoing immunosuppressive therapy: Portuguese study. Ann Oncol 2021; 32: S1145-S1146.
  81. Della Torre S, Curcio R, Galeassi A et al. 1644P What is the attitude to new vaccines against COVID-19 in cancer patients? Annals of Oncology 2021; 32: S1161.
  82. Mullally WJ, Flynn C, Carr P et al. 1595P Acceptance of COVID-19 vaccination among cancer patients in an Irish cancer centre. Annals of Oncology 2021; 32: S1144-S1145.
  83. Horan S, Murphy C, Keogh R et al. 1599P Vaccination in the COVID-19 era: Attitudes amongst oncology patients. Ann Oncol 2021; 32: S1146.
  84. COVID-19: EMA recommends authorisation of two monoclonal antibody medicines. European Medicines Agency, 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-ema-recommends-authorisation-two-monoclonal-antibody-medicines(3 December 2021, date last accessed).
  85. Taylor PC, Adams AC, Hufford MM et al. Neutralizing monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. Nat Rev Immunol 2021; 21 (6): 382-393.
  86. MS Cohen AN, M Mulligan, R Novak, M Marovich, A Stemer, AC  Adams, AE Schade, J Knorr, JL Tuttle, J Sabo, P Klekotka, L Shen, DM Skovronsky. Bamlanivimab prevents Covid-19 morbidity and mortality in nursing-home setting. Presented at the virtual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, March 9, 2021:121-121. abstract. . https://www.croiconference.org/abstract/bamlanivimab-prevents-covid-19-morbidity-and-mortality-in-nursing-home-setting/(3 December 2021, date last accessed).
  87. Ko SY, Pegu A, Rudicell RS et al. Enhanced neonatal Fc receptor function improves protection against primate SHIV infection. Nature 2014; 514 (7524): 642-645.
  88. Service RF. A call to arms. Researchers are testing an arsenal of weapons against the pandemic coronavirus. Science, 2021. https://www.science.org/content/article/researchers-race-develop-antiviral-weapons-fight-pandemic-coronavirus(3 December 2021, date last accessed).
  89. Mahase E. Covid-19: Pfizer's paxlovid is 89% effective in patients at risk of serious illness, company reports. BMJ 2021; 375: n2713.

Latest update 16 December 2021; first publication 22 December 2020 (previous update 27 April 2021).